L'attuale chiesa - consacrata il 24 aprile 1612 - fu iniziata da Francesco II Sforza nel 1532, su progetto di Antonio da Lonate, dopo aver demolito in gran parte quella precedente (della quale fu salvata la parte absidale) risalente al seconda metà del trecento ma edificata su fondamenta ben più antiche. Sono presenti infatti documenti del 963 e del 967 che parlano della Basilica di Sant'Ambrogio in Vigevano e pertanto le origini della chiesa primitiva affondano a prima dell'anno mille. Del precedente edificio si conservano alcuni frammenti degli archetti decorativi del cornicione di stile gotico - lombardo, appartenenti all'antica Basilica. Purtroppo Francesco II morì poco dopo aver intrapreso la costruzione della Cattedrale. Venuta meno la munificenza del Duca, essa poté avere compimento con le offerte dei fedeli, del Comune e dei Vescovi, giungendo al tetto nel 1553 e venendo ultimata solo nel 1606 allo stato rustico, sotto la guida del Venerabile Vescovo Giorgio Odescalchi, per poi essere definitivamente terminata alla fine del seicento, allorché fu compiuta la grandiosa facciata barocca ideata dal grande poligrafo Juan Caramuel y Lobkowitz, che fu Vescovo della città dal 1673 al 1682. Poiché gli assi del Duomo e della Piazza Ducale sono differenti (la Piazza era infatti scenografico ingresso al Castello, e non alla Cattedrale), il Caramuel, fece erigere la nuova facciata in forma concava e fece eliminare l'originale rampa d'accesso al Castello, completando il porticato sotto la Torre del Bramante. L'espediente architettonico rendeva simmetrico il Duomo rispetto alla Piazza e mutava la "funzione politica" di quest'ultima: da "ingresso" del castello (potere civile) ad "anticamera nobile" del Duomo (potere ecclesiastico). Il campanile sfrutta come base una torre trecentesca (probabilmente l'antica torre civica) su cui è stato realizzato un primo sopralzo nel 1450, e un secondo nel 1818 con la costruzione dell'attuale cella campanaria sormontata da merli. Nel 1716 venne completata la cupola con la copertura in rame e nel 1753 venne terminata la Sacrestia Capitolare. Durante tutto l'Ottocento si susseguirono numerosi lavori di restauro tra cui la costruzione dell'altare maggiore (1828-1830), ad opera di Alessandro Sanquirico, e la decorazione del grandioso e luminoso interno a tre navate ad opera di Francesco Gonin, Mauro Conconi, Vitale Sala, Cesare Ferrari e del pittore vigevanese Giovan Battista Garberini.
